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(动)(物)模型研究:另(一)个与新冠病毒较量的战场

来源: 南方日报网络版     时间: 2021-03-03 19:19:51

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  (零)距离 这个研究所有许多“(世)界第一”,办(公)桌上摆着速效救心丸

  动(物)模型研究:(另)一个(与)(新)冠病毒较量的战(场)

  制作:程璨

  (秦)(川)的猴子发(烧)了没有?

  “2003年非典疫情(期)(间),科研攻关团队(上)上下下都(在)焦急等(待)(着)这个问题的答案。”中国医学科学院医学实验动(物)研究所(副)所长(刘)江宁研究员回忆(说)。

  (秦)川是中国医学科学院医学实验动物(研)究(所)所长,也(是)国家部署(的)科研(攻)关五大(主)攻方向(之)(一)“动物(模)型”方向的(攻)关(负)责人。在她的(研)(究)(领)(域),这不是一只普通的猴子,而是标准化(的)“动物模型”。

  在遏制(传)(染)病(千)钧一发的时(刻),用(于)研究的猴(子)是(不)是像(人)一样感(染)(了),意味着动物(模)型(的)(成)败。这(决)(定)着后续感染(机)(制)、传播途径的(研)究,(以)及疫苗和(药)物(研)发等能否按正规程(序)(进)行——必须要经过严格系统的动物实验之后,拿到该(数)据(才)能(获)批进入(临)床试验阶段,(这)是疫苗和药物研(发)的(一)(个)铁律。

  距离非典疫情17年后,(新)冠肺(炎)疫情暴发,再次将动物(模)型研究工(作)推到了大众面前。

  “简单地(说),(动)物(模)型就是让动(物)得(上)人的(病)。”刘江宁(说)。

  通过让动物得(上)(新)冠,(研)究所完成(了)(诸)多“(全)球(第)一”:全球第一(个)科(学)证实(了)新(冠)病毒(受)体和致病病原体,(揭)示了病理(特)征,在国际上率先构建了(动)物模(型);全球第一(个)可以按照科学(程)序研发新冠疫苗的(国)(家);评(价)(了)国家(部)署的80%(疫)苗,第一(时)间将(该)技术和标(准)提供给(世)(界)(卫)生组(织),(被)各国科学(家)和欧(美)疫苗研(发)(机)(构)采用;国(内)(外)(第)一(个)上市(的)疫苗(都)在这(里)完成(评)(价)工作……

  为此,这两(年)连除夕他(们)(都)在(研)(究)所度过。(为)了给疫苗(和)药物(研)发做好(关)(键)(性)的支撑(工)作,他们始终与病毒及(其)变(异)赛跑着。

  “这是没有硝烟的战(场),出现任何(失)(误)都是贻误(战)机。”刘江宁(说)。

  对新冠的认知,不是仅靠观(察)(得)(来)的

  2020(年)2月28日,世界卫生(组)(织)((简)称WHO)组织了一场由多国科学家(参)与的动物模型专班的会议。刘江宁记得很(清)楚,就在10天前,他(们)的新冠小(鼠)和恒河猴模型刚(刚)被科(技)部(认)定为是全世界最早(完)(成)的新冠(动)(物)模型。

  那(场)(会)议汇集了美国、荷兰、法国、英国等国家(著)名的传染病(研)究专家。有(人)提出,要用猴子或金黄地鼠建立动物(模)(型);还有人讲(到),他们要(从)液(氮)中复苏SARS期间(做)(出)(来)的小鼠模(型)。

  会上,大(多)数国外专家的分享还停留在(实)验设(计)阶段。(请)示有(关)部(门)后,秦川(教)授(分)享了她(们)(的)实验结(果)。感染动(物)模型之后,(新)冠病(毒)在(体)内是(怎)么复制(的),(哪)些(部)位有(病)毒,免(疫)规律如何,什么时候产生(抗)体,(最)(重)(要)的(是)第一次向全世界展示感染了新冠肺炎的肺,它(的)病理是什么样的,秦(川)都在报(告)中一一(讲)(述)。

  当时(的)(场)景,(刘)(江)(宁)(用)“特(别)震(撼)”(来)形容。(他)(还)记得,秦川教授讲完之(后),与会专家沉默了大概3秒钟,有人称赞这是“不可思(议)的成果”。“因为他们(还)在(想)实验设计,而我们已经(做)完了,我(们)也把方法(提)供给了WHO。”(刘)江宁(说),“(后)来,各国完成的动物模(型)也基本与(我)(们)的相似。”

  (动)物模型是国家部署的科研攻关五大主攻方向(之)一。(中)国医学科学院医学实验动物(研)究(所)(是)主持单位,是目前为(止)国(内)(唯)(一)(一)家长期专门做(人)类疾病(的)(动)物模(型)研究,为(医)学和药学发展提供幕(后)科(技)(支)撑的机构。

  2020年1月22(日),科(技)部启动(了)新型冠状(病)(毒)科技攻关(的)第一批(应)(急)(项)(目),动(物)模型构建(课)题也(在)其(列)。在此(之)前,研(究)所已经(启)动(了)生物安全防护三级(实)验室。(动)物(模)型是一项(基)(础)(性)研究,传播(途)(径)研究、致病力研究、致病(机)(制)研究、免疫研究、药物评价、疫苗评价等(方)向(都)需要(它)。

  (在)我(国),(动)物模(型)研究的历史大致可以追(溯)到上世(纪)80年(代)。2003(年)(的)非(典),是检验(学)科发展的一次重大(契)机。选择哪(种)动物,是首先要解(决)的(问)题。当(时),秦川带领团(队)尝试了多种实验(动)物。最终,人ACE2转基因小(鼠)和猴子(应)运(而)生。

  ACE2又名血管(紧)张素转化(酶)2,(是)SARS病毒(入)侵人(细)胞(的)受体。鉴于SARS病毒与新冠病毒的(相)似性,基(于)一系列科(学)(分)析,研究团队推断,它(也)可能是新冠(病)毒的(受)体。而当时,(研)究所保存着17年前培(育)完(成)的(活)(的)人ACE2转(基)(因)小(鼠)。

  (事)实证明的(确)如此。2020年1月(下)旬,(从)(拿)到新冠病毒到成功完(成)新冠动物模型,用全世界最快的速度,(秦)(川)团(队)就完成了新冠(动)(物)模(型):人ACE2小鼠(和)恒河猴。

  要(证)(明)(新)冠病毒是引发肺(炎)的(主)要(病)原,(也)不(能)仅(靠)临床(的)观察。科(学)确定病原(的)最(后)一步,就是要(在)人ACE2(转)基因小鼠(身)上(进)(行)单因素(实)验,(看)(看)感染的小鼠是否可以(重)现新(冠)肺(炎)(病)人感(染)后的大部分临床症状,然后从感染小(鼠)(体)内重新分(离)(出)活的病毒和病(毒)的特异性抗体。

  疫苗和(药)物的(安)(全)性和有(效)性也要(经)(过)动物模型的(检)(测),以避免(直)接(用)于人(身)上产(生)(不)(良)后果。在实验(中),(科)学家们还要分别在第1、3、5、7天分别分析病毒学、免疫(学)(和)病理学指标,(从)而(动)态再现病(毒)感染复制、体(内)分布、(排)毒、(病)理发生、(免)疫发生的过程。(这)些,(正)是(动)物模(型)的(优)势所在。

  找(到)病(变)最(严)(重)的(时)(间)点之(后),(评)(价)疫苗和药物都将(以)那个时间点的作用(效)果作为(参)考指标。“在疾(病)(最)严重(的)时候,(如)果病毒被抑制(了),(病)理损伤也被缓解了,那就证明疫苗有效。”刘(江)(宁)介绍说。

  选择动物,(从)来都不(是)一件(容)易的事情

  动物不是人,这个看起来显而(易)见(的)判断却(昭)示(着)实验动物学科诞生(以)来一直要(面)(临)的难题。

  “医学(领)(域)(最)大(的)(问)题(是)研究工具和应用对(象)不一(致),”刘江(宁)说,“动物(是)迄今为止(最)(理)(想)的可以代替人(类)做医学研究的工具。”

  因此,有人将动(物)模型称作(是)“活(的)天平”,是药物和疫苗(研)发的试(金)石。

  临床试验难做,是因为人与人的个体差(异)很大。动物(模)型(要)避(免)这个问题,(就)需要实验动物标准(化)。刘(江)宁(介)(绍),全国实验动物标(准)(化)技术委(员)会秘书处就(在)中国医(学)(科)(学)(院)医学实(验)动物研究所。

  为了保证(质)量,实(验)动(物)(的)微生物、遗(传)、环境、营养(饲)料(标)准是强制性的,(不)(执)行就(无)法(获)得从事这个行业(的)许可(证)。(实)验人(员)的技术(也)(要)标(准)化,仪(器)及(其)操作都不(能)随意。实(验)动物还涉及生物安全,(动)物的福利和(伦)理(也)被国际上提(到)了学术(道)德的高度。怎么照顾这些(动)(物),保证实验人员和动(物)双方的基本(权)益,都是这套标(准)规定的内(容)。

  2005年(至)今,这套标准(已)经建立了181项,其中83项是(国)(家)标准。

  即便做到以上(全)部,让(动)物得上人的病(还)(是)不容易。病原感(染)(存)在天然的物种屏障。比如新冠,(自)然(状)态(下)的小鼠不会(感)(染),但是(有)了ACE2蛋白受体(的)(小)鼠会。

  (非)典疫(情)(对)中国动物(模)(型)领域的发展是一(次)(检)验,也是(一)(次)机会。在被(频)繁询问“猴(子)发(烧)(了)没有”之后的17(年)(间),(研)究所培育了366个(品)种(品)系的(病)(原)敏感动物。

  “这些(动)(物)(对)病原(的)(敏)(感)谱已经覆盖了我们从非典(到)现在近20年来,我们国家(发)生的高致病病原(体)和国外(对)我(们)国家(有)(威)(胁)(的)高致(病)病原体。”刘江宁说。(其)(中)包括埃(博)拉、新中(东)(呼)吸综合征(等)没有传过来(但)是具有一(定)威胁的(病)原体。

  这是(一)种战略储(备)。刘江宁解释说:“基础(研)(究)(还)是(很)重(要)(的),长期扎(实)的(基)(础)研(究)才(能)在关(键)时刻节(省)时间。(尤)(其)对传染(病)而言,时(间)就是生命,(没)有基(础)(研)究,传染病来了只能走弯(路)。”

  2020年,研(究)所新成(立)(了)(国)家人(类)疾病动(物)模型(资)源(库)。“过去,用小鼠(做研(究)的)不做猪,(用)猪的不做小鼠。”刘江(宁)(介)(绍),“但(是)我们要(以)人(的)(疾)病为(中)心,每(种)动(物)都去(跟)人比,看看哪个动(物)能够模(拟)人(疾)(病)(的)(哪)(一)点,就去使(用)(它)。”

  选(择)动物,从来都(不)是一件(容)易(的)事情。“(很)多人会觉得都用(猴)子吧,(进)(化)上(比)较相近。(实)际上不是这样(的)。”刘江(宁)举了皮肤病(的)例(子),“研(究)(皮)肤病,猪和小鼠从进化(上)来(说),应该(选)猪。(但)是小鼠黑(白)(交)配生下灰色小(鼠),黑猪(白)猪交配生出花猪。而黑(人)和(白)人结合的孩子肤色(是)介于(二)者(之)间的,(说)(明)单纯(从)进化上选择(动)物解决不了医(学)问题。”

  在此基础上,(不)囿于研究(工)具(的)(限)制,能让动物模型发挥(更)(大)的效用。刘(江)宁介绍,这(种)“比较医(学)”的理念指导(下),研究(一)(种)疾(病)可能会使用上百(种)(动)物模型。“比如糖(尿)(病),Ⅰ型糖尿病的根(源)是(胰)(腺)出了毛病,我们要看(哪)种(动)物(的)胰腺和人的(特)(点)更接近。Ⅱ型(糖)尿病是胰岛素耐(受)或者胰岛素抵抗,我们再看用哪种动物(的)跟它最相近。”这被称作是“(动)物模(型)(的)(精)(准)(化)”。

  这(里)的办公桌上摆(着)(速)效救心丸

  研究所一层的(一)间看似(普)通的会(议)室,门上被贴(上)了“(新)冠科(技)攻关临(时)指挥部”几个字。屋子(正)中摆着一(张)(长)条会议桌。过(去)1(年)多,(几)乎所有大事件(的)报告、每天的信息汇(总),都(发)生在这张桌子旁。

  这张桌子(上)(摆)着的物件诉说着过去1年多(来)研究者(经)历的日子。(核)桃、小饼干和(一)些文件材料码成(一)排放在(桌)(子)中央。还(有)消炎药和(不)止一瓶(速)效救心丸,当研究任务极端紧迫和(不)容(有)失时,有(人)(需)要(这)个小药粒(儿)(帮)助(克)服高强度工作(带)来的心(脏)不适。

  从2020年1月(底)(至)今,除了出差,(刘)江宁每(天)(晚)上10点前从没下过(班)。“把1年当成两年(过)。”(刘)江宁笑笑说。(过)去1年,因(为)(长)期吃盒饭少运动,体格偏(瘦)的他得(上)了中度(脂)肪肝。(在)(传)(染)(病)(面)前,他们将之视为一(场)(与)(新)冠病毒的“战(斗)”。

  实验操作(对)人(员)的技(术)操作(要)求很高,由于动物对新冠病(毒)并不易感,生物安全防护(三)级(实)验室里的病(毒)是高度(浓)缩的(病)(毒)。最(危)险(的)过程是解剖,解(剖)的时候动(物)肺里(含)有高量的病毒。(冒)着(暴)露和(感)染(的)(风)险,每一个操作都要符合(规)范,万分小心。由(于)(感)染(了)病(毒),动物容易烦躁,此时它们可(能)出(现)(的)抓咬行为也(需)要研究人员谨慎应对。

  (幸)好刘江宁(和)同事们经过了专业(的)培训,但(他)们担心的首(先)是(动)物模型能(不)能做(出)来,(做)出来可靠不可靠,最后(证)明它可靠。评(价)(疫)苗时,到(底)(用)什(么)标(准)来说明这个(疫)苗(有)没有效果?标准(能)不(能)经(得)住(历)史的考验?在(动)物模型上有效的疫苗(到)了临(床)上是否还(有)效?(动)(物)(模)(型)上无效的疫苗是不是(冤)枉(人)(家)了?“有没有(错)(杀),有没(有)放(过)?这(两)个(对)(疫)(情)来说都是不可饶恕的(罪)(过)”。

  直到国内外给出的反(馈)(证)(明),动(物)实验(的)结果与临床(试)验结(果)高度(吻)合。这份担心才(渐)(渐)(被)放下。

  (研)(究)(人)员的(付)出最终取(得)了成(效)。仅就疫苗来(说),国家部(署)的80%疫苗、全球(第)一个进入临床实验的疫苗、第(一)(个)紧急(使)用的疫苗、第一个上市(的)疫苗都在(这)里评价。(目)(前)(国)(际)上批准上市的4个疫苗,有3个在(这)(里)(评)价。(当)前全球进(入)三(期)临床(试)验(的)疫苗,有1/3(在)(这)里(完)成(评)价。

  新冠(病)毒突变,(给)研究者提出了新的挑战。“病毒(突)(变)之后(与)(之)前(相)比,(它)的毒力是否增加(了),传(播)(力)(是)否增强了?(这)是(大)家最关心(的)两(个)问题。(现)在(的)疫苗和药物有没有(效)果,是(我)们第三(个)要(回)(答)的问题。”

  (如)(此)重要的(动)物模(型),想取得成效(绝)(非)一夕之功。(此)次中国的动物模型在(应)急科研及时(发)挥关键作(用),也(仰)赖此前的积累。

  (最)近,美国研(发)新(冠)疫(苗)实验猴紧缺引发了讨论。(实)验动物(作)为(一)种战(略)资(源),(再)(次)吸引了人(们)的目(光)。

  刘(江)宁认为,在医学实验动物资源这种战(略)保障(领)(域),我(国)应建立国(家)中(心),长(期)稳定地支持(资)源建设和创新。

  (传)染病面前(容)不得(侥)幸。“宁可备而不(用),不可(用)而无备。”刘江宁说。只有如此,当传染病对(人)类发动突然袭击时,(科)(学)才(能)第一时间(成)(为)(守)(护)(人)民群众生(命)安(全)的最强(战)力。

  中(青)报·中青(网)记者 胡(宁) 来源:中国青年报

【编辑:王思硕】

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